Из всех индивидуальных белков гемоглобин синтезируется в организме в наибольшем количестве.
В нормальных условиях гемоглобин синтезируется там, где образуются эритроциты, т. е. только в костном мозгу. Лишь при тяжелых анемических состояниях синтез совершается в печени, селезенке и лимфатических узлах - экстра медулярно.
Изучение синтеза гемоглобина и факторов, влияющих на синтез, - задача еще полностью не решенная. Изучение проводится путем наблюдения над синтезом гемоглобина при удалении из диеты экспериментального животного того или иного компонента. Но при этом остается невыясненным, оказывает ли влияние данный компонент на синтез гемоглобина или образование эритроцитов. Кроме того, в таком эксперименте не удается дифференцировать уменьшение синтеза от увеличенного распада. Все эти вопросы требуют окончательного разрешения.
Рассмотрим роль основных компонентов гемоглобина - железа, глобина и порфирина в синтезе гемоглобина.
Железо. Для сохранения нормального содержания гемоглобина в крови для взрослого человека необходимо введение с пищей ежесуточно в среднем 15-16 мг железа. Минимально допустимой величиной считается 5-6 мг. В нормальном пищевом рационе взрослого человека содержится от 10 до 30 мг железа, что, как правило, удовлетворяет указанную потребносгь. Следует отметить, что часть железа, поступающего с пищей, находится в связанной форме и плохо абсорбируется.
Непосредственно для синтеза гемоглобина используется лишь ничтожная часть железа из пищи, остаток поступает в печень и селезенку.
В организме взрослого человека за сутки распадается около 8 г гемоглобина. Это соответствует освобождению 26 мг железа. Однако из этого количества экскретируется за сутки лишь приблизительно 0,9 мг. Остальное количество железа, освободившееся при распаде гемоглобина, вновь используется для его синтеза. Ежесуточная потеря 0,9 мг восполняется за счет железа пищи.
Количество железа, абсорбируемого из желудочно-кишечного тракта, зависит от количества запасного железа в организме. Большая часть железа абсорбируется из тонких кишок, некоторое количество из желудка и двенадцатиперстной кишки. Интересно, что наличие или отсутствие запасов железа в органах влияет на его абсорбцию в большей мере, чем наличие или отсутствие анемии.
Основная масса железа сохраняется в органах - депо (печень, селезенка) в виде ферритина. Ферритин - это комплекс железа с белком, апоферритином. Образование этого комплекса предотвращает возможность накопления железа в плазме выше нормального уровня (100 у%)- Все излишнее количество будет связываться с белком - апоферритином и откладываться в запас (довольно лабильный, тонко регулируемый). Слизистая желудочно-кишечного тракта обладает специальным механизмом для регуляции уровня железа, поступление которого в клетку регулируется уровнем ферритина. Насыщение слизистой железом сопровождается накоплением ферритина. Содержание железа в апоферритине может доходить до 23%. По достижении этого уровня насыщения (предел емкости апоферритина) железо в кишечнике не абсорбируется, наступает так называемый мукозальный блок и часть железа переходит в плазму крови. Только после того, как количество ферритина в клетках слизистой снизится благодаря отдаче железа в кровь, наступает новая абсорбция железа. По-видимому, образование ферритина является фактором, лимитирующим абсорбцию железа.
Транспорт железа в крови обусловлен наличием в плазме белка сидерофиллина (типа в-глобулина), на который осуществляется перенос железа с апоферритина и дальнейший перенос его в костный мозг. Нет достаточно достоверных данных, свидетельствующих о том, что абсорбция больших доз железа, вводимых человеку, регулируется таким же образом. Когда емкость апоферритина исчерпана, а железо продолжает поступать в организм, оно соединяется с другим белком, емкость которого по отношению к железу выше (55%). Это соединение носит название гемосидерина.
Введение больших доз железа в течение длительного времени, как это имеет место при лечении гипохромных анемий, не является безвредным ввиду опасности цирроза печени в результате отложения железа. Необходимо все же признать, что условия, при которых железо высвобождается из органов депо для синтеза гемоглобина, и те превращения, которым оно подвергается перед своим внедрением в порфириновое кольцо в эритроцитах костного мозга, в настоящее время не могут считаться окончательно выясненными.
Глобин сохраняется и вновь используется (как и железо), но не как готовый белок, а после предварительного разрушения. В построении глобина принимают участие как тканевые, так и плазменные белки. При сочетании в организме недостаточности гемоглобина с общей белковой недостаточностью синтезируется прежде всего гемоглобин. Опыты показали, что на 4 г глобина синтезируется 1 г плазменных белков. При внутривенном введении плазменных белков при наличии достаточного количества железа в нормальном организме синтезируется гемоглобин. Вообще метаболизм глобина теснейшим образом связан с обменом белка в организме.
Что касается роли аминокислот, то в синтезе гемоглобина наибольшее значение принадлежит глутаминовой кислоте и аргинину. Отсутствие в пищевом рационе аргинина приводит к нарушению синтеза глобина. Глутамяновая кислота входит в состав птероил-глутаминовой кислоты, которая является важным фактором, стимулирующим синтез эритроцитов. Что касается роли других аминокислот в синтезе глобина, то она не отличается от их роли в синтезе остальных белков.
В синтезе гемоглобина большую роль играют некоторые металлы и прежде всего медь. Известно, что для нормального синтеза гемоглобина у крыс требуется 0,01 мг меди. Медь не участвует в синтезе, но без нее не происходит внедрения железа в порфирин; она катализирует этот процесс. Полное отсутствие меди в диете приводит к анемии.
Кроме того, для нормального синтеза гемоглобина требуется наличие кобальта. Максимальное его содержание имеется в витамине B12 (4,5%). До сих пор еще точно не установлено, влияет ли кобальт на синтез гемоглобина или на созревание эритроцитов. Большинство исследователей является сторонниками последнего мнения.
Молекула витамина B12 представляет собой большую кольцевую структуру, состоящую из четырех пирролиновых колец. В этом отношении она несколько напоминает структуру гемоглобина.
Мукопротеин желудочного сока, по всей вероятности, извлекает витамин B12, поступающий с пищей, и в сочетании с ним образует пептидный комплекс, легко адсорбируемый в кишечнике. В таком связанном состоянии витамин B12 не захватывается теми кишечными микроорганизмами, для которых он является существенным метаболитом, и легко всасывается в кишечнике. Из кишечника он поступает в печень, где откладывается и откуда по мере надобности переходит в костный мозг, регулируя как фактор роста гемопоэз.
B12 играет также важную роль в обмене аминокислот - метионина и тирозина и в использовании белка у млекопитающих.
При злокачественном малокровии у больных не образуется гастромукопротеина и не происходит связывания B12 в пептидный комплекс. «Незащищенный» витамин B12 или поглощается микроорганизмами кишечника, или вовсе не используется макроорганизмом. В кале у больных с анемией Бирмера появляется большое количество витамина B12, и этот тип анемии можно рассматривать как авитаминоз B12.
При введении витамина B12 парентерально или лучше внутримышечно увеличение количества эритроцитов наступает через 15 дней. Ни одно из антианемических средств не вызывает такого нарастания гемоглобина и эритроцитов, как витамин B12.
Кроме витамина B12, для синтеза гемоглобина немалое значение принадлежит ряду витаминов группы В: рибофлавину (В2), пиридоксину (В6), никотиновой кислоте (фактор Р-Р).
Что касается механизма действия витамина В2 и В6, то они, являясь коэнзимами ряда ферментативных процессов (переаминирования, окислительно-восстановительных процессов), необходимы для нормального протекания окислительно-восстановительных процессов в клетках костного мозга, причем энергия этих процессов идет на обеспечение созревания эритроцитов. Влияние, оказываемое этими витаминами на жизнедеятельность и тканевое дыхание клеток костного мозга, косвенно отражается и на синтезе гемоглобина.
Витамин С также влияет на синтез гемоглобина. При отсутствии витамина С железо не переносится из депо в костный мозг и, таким образом, затрудняется его внедрение в порфириновое кольцо. Было показано, что перенос железа осуществляется в виде соли аскорбиновой кислоты - аскорбината железа.
Относительно витамина D известно, что он улучшает абсорбцию железа из крови.
Что касается малоидентифицированных веществ, оказывающих влияние на гемопоэз, без того чтобы их можно было дифференцировать как индивидуальные химические соединения, то к ним относятся «антианемические вещества», содержащиеся в печеночных экстрактах.
Не совсем ясно, что собой представляет «фактор печени». Известно лишь, что печеночные экстракты как антианемические вещества являются гораздо более активными, нежели любое из названных веществ.
Очень интересным соединением является фолиевая кислота. Это, собственно говоря, целый класс веществ, главным составным компонентом которого является птероилглутаминовая кислота. Нельзя сказать, что фолиевая кислота идентична «фактору печени», который по существу представляет собой группу веществ, входящих в состав экстракта из печени. Эта группа веществ пока не дифференцирована. Известно, что часть этих веществ являются порфиринами.
Количество гемоглобина в организме связано с условиями онтогенеза. У новорожденного оно достигает 21 г%, на протяжении первого года жизни резко падает, затем начинается медленный рост и к 11 годам количество гемоглобина достигает 11-12 г%. После наступления половой зрелости у девочек рост гемоглобина идет медленнее, чем у юношей. У женщин содержание гемоглобина достигает 14,5 г%, у мужчин - 16г%. В процессе онтогенеза изменяется не только количественное содержание гемоглобина, но и его качественная характеристика. Гемоглобин плода и взрослого организма отличается качественно по кривой диссоциации, устойчивостью по отношению к денатурации, скоростью реакции трансгемирования и т. д. В процессе онтогенеза процентное содержание «фетального» гемоглобина падает.
Но и в крови взрослого может содержаться небольшой процент «фетального» гемоглобина. В последнее время открывают все новые «сорта» гемоглобина. Они различаются по своей белковой компоненте, которая характеризуется по электрофоретической подвижности, устойчивости к денатурации. Они появляются при некоторых видах анемии. Тонкие изменения структуры гемоглобина находят отражение и в морфологической картине самого эритроцита. Так, например, известны «серповодные» эритроциты, которые являются носителями особым образом видоизмененного гемоглобина, характеризующегося тонкими нарушениями его белковой структуры в результате патологии синтеза белка в организме.
Очевидно синтез гемоглобина тесным образом связан с его распадом. Известно, что синтез гемоглобина повышается при инъекции билирубина. Отсюда следует, что при патологических состояниях с повышением распада гемоглобина, понижением его устойчивости, гемолизе эритроцитов и т. д. компенсаторное повышение его синтеза происходит благодаря стимулирующему воздействию продуктов распада.
В последнее время в плазме животных и человека при анемии обнаружен особый фактор, стимулирующий образование эритроцитов и гемоглобина и названный эритропоэтином. Он был найден и в нормальной плазме. Его наличие убедительно доказано в опытах на крысах, кроликах и людях, страдающих анемией, хотя до настоящего времени он не идентифицирован как индивидуальное химическое соединение (Якобсон, Гольдвассер, Гурней, Фрид и Плцак).
Возможно, что трансгемирование, т. е. наблюдавшийся нами процесс переноса гема с глобина на другой белок, представляет собой явление, широко распространенное и в организме. Гем входит в состав ряда дыхательных ферментов.
А. М. Чарный высказал предположение, что в печени синтезируется только протогем, который может давать различные комплексы в зависимости от наличия того или иного специфического белка: протогем + глобин дает гемоглобин, протогем + специфический белок образует миоглобин, протогем + другой специфический белок дает образование каталазы.
Указанные соединения различаются только по структуре белковой молекулы, синтез которой тонко регулируется в организме в зависимости от конкретных условий, создающихся в каждый данный момент.
Гемоглобин принадлежит к числу белков с особо важной специфической функцией. Благодаря его способности обратимо присоединять кислород, он обеспечивает снабжение организма кислородом. Гемоглобин является белком, преобладающим и по своему количеству.
Принимая во внимание, что любые патологические изменения в организме неизбежно связаны с нарушениями его кислородного снабжения, изучение изменений структуры гемоглобина является очень важным при различных патологических состояниях.
При разрушении гемоглобина порфириновое кольцо не является строительным материалом для синтеза новой молекулы гемоглобина. Этот компонент выделяется в виде уробилина и других желчных пигментов и не используется для ресинтеза гемоглобина. Порфирины пищи также не идут на построение гемоглобина. При искусственном введении гематина, гема или при поступлении их с пищей они также не используются для построения гемоглобина. Из введенного в организм большого количества гемина утилизируется только железо гема, но не порфириновое кольцо. Элементы распада гемоглобина крови также не используются для синтеза нового гемоглобина, кроме небольших количеств железа и глобино-вого компонента, который после переваривания является исходным материалом для образования аминокислот, идущих на синтез белка. Около 10% по весу вводимого гемоглобина используется после предварительного разрушения до аминокислот для синтеза новых белков. Очевидно, организм синтезирует порфирин в количестве, совершенно достаточном для ресинтеза гемоглобина. Неизвестны такие патологические состояния, при которых синтез гемоглобина нарушался бы по причине отсутствия или недостаточности порфиринов. Это позволяет сделать вывод, что организм обладает неограниченными возможностями в отношении синтеза порфиринов.
Благодаря недавним работам многих исследователей, проведенных главным образом с помощью метода меченых атомов, в настоящее время вопрос о путях синтеза порфиринов в животном организме можно считать решенным.
Выяснилось, что основные элементы, из которых синтезируются порфирины, принадлежат к промежуточным продуктам углеводного обмена, возникающим в реакциях цикла трикарбоновых кислот. Из них наиболее существенным компонентом является янтарная кислота, которая вступает во взаимодействие с глицерином. Вслед за первым этапом, заканчивающимся возникновением у-аминолевулиновой кислоты, происходит конденсация двух ее молей с образованием порфобилиногена. Четыре моля порфобилиногена конденсируются в уропорфирин III с последующим превращением его в протопорфирин IX. При этом в белковых группах в-заместителей происходит замена пропионовокислых остатков на метальные, а остатков уксусной кислоты - на винильные группы.
Выяснилось, что янтарная кислота, прошедшая цикл Кребса, является источником 26 углеродных атомов ферропорфирина, а для остальных 8 атомов используются углеродные атомы глицерина в а-положении (Г. В. Пронякова).
Один из простейших порфиринов, в молекуле которого 8 атомов водорода пиррольных колец замещены в в-положении 4 этильными и 4 метальными группами, называется этиопорфирином. Это искусственно синтезированный продукт, не встречающийся в организме. Возможны 4 его изомера, которые образуются в соответствии с возможными комбинациями в расположении этильных и метальных групп. Этиопорфирин используется как стандарт при идентификации различных видов порфиринов. Все обнаруженные в растительном и животном мире порфирины соответствуют I и III типам этиопорфирина.
При замещении в протопорфирине двух винильных групп на пропионовые образуется копропорфирин, названный так потому, что он впервые был обнаружен в кале. Порфирин с 8 карбоксильными группами, из которых 4 приходятся на долю остатков пропионовой и 4 берутся из остатков уксусной кислоты, известен под названием уропорфирина (впервые обнаружен в моче). В организме человека возможно наличие двух типов изомеров - копро- и уропорфирина (I и III).
Взаимоотношения между различными порфиринами и пути их превращения в животном организме представляют сложную и недостаточно изученную область исследования. Проблема порфиринемий и порфиринурий является наименее разработанной областью патологической физиологии, как и взаимозависимость между так называемыми свободными порфиринами и гемам в качестве важнейшего металлопорфирина.
Порфирины крови. В нормальных эритроцитах содержится от 2 до 20 у порфиринов на 100 мл эритроцитов. Установлено, что это протопорфирин. Особенно богаты протопорфирином ретикулоииты, но еще богаче им не идентичные с ретикулоцитами «флуоресциты», количество которых составляет 0,1% общего числа эритроцитов. В мегалобластах и эритробластах содержится большое количество порфирина.
В сыворотке наличие порфиринов считают несомненным фактом, хотя количественное их определение представляет большие трудности. Полагают, что порфирином сыворотки является копропорфирин. При ряде патологических состояний и при патологической порфирии удавалось обнаружить в плазме копропорфирин в сопровождении уропорфирина, а при свинцовой интоксикации также копропорфирин.
Порфирины в органах и тканях. В клетках эмбриона и у новорожденных детей имеются небольшие количества уропорфирина. В печени барана обнаружен протопорфирин. У крыс и мышей во второй половине беременности по краю плаценты идентифицирован протопорфирин. Он был экстрагирован из пигментных пятен скорлупы яиц. Установлено большое количество порфирина в гардеровской железе у грызунов. Полагают, что он является у них истинным резервом для образования гемоглобина. Копропорфирин и уропорфирин III (в виде комплексов с металлом) обнаружены в перьях птиц. У человека копропорфирин III был найден в органах, моче, желчи только при патологических состояниях. Фишер обнаружил значительные отложения порфиринов в различных органах и тканях больных. Клювер в белом веществе мозга нашел копропорфирин типа I.
Копропорфирин был им найден у 33 видов животных, птиц, а также у человека. Флуоресценция, типичная для порфиринов, отмечалась у людей при исследовании зубов, слюны, отверстий сальных желез и женских половых органов, по-видимому, как продукт жизнедеятельности бактерий. В мышцах появление порфиринов наблюдалось при процессах аутолиза.
В свое время Граник и Гильдер указали, что некоторые порфирины могут тормозить рост бактерий. В связи с этим, а также с данными Клювера о присутствии порфиринов в белом веществе головного мозга, где нет главного фермента цитохромной системы - цитохрома С, высказывались предположения о том, что различные порфирины могут либо выполнять функцию окислительно-восстановительных ферментов, либо влиять на процессы тканевого дыхания, стимулируя или угнетая его. Н. Н. Лаптева прямыми опытами с прото- и копропорфирином показала, что последние не влияют на потребление кислорода тканевыми срезами и кашицами.
Экскреция порфиринов. Порфирины выделяются мочой, калом и желчью. В нормальной моче копропорфирин встречается в сопровождении следов уропорфирина, протопорфирин же не был обнаружен. В патологических условиях в моче может содержаться большое количество копропорфирина.
На выделение порфиринов оказывает влияние пищевой режим, главным образом мясная пища. Жиры повышают суточное количество порфиринов в 2-3 раза. Употребление пива (2-3 стакана) приводит к увеличению суточного выделения порфиринов в 2-3 раза.
Суточное выделение порфиринов, по данным последних исследований (Ю. К. Смирнов), составляет от 40 до 60 у. С калом выделяется значительно больше - от 150 до 400 у за сутки. Природа порфиринов кала не всегда точно устанавливалась. Пищевой режим сильно влияет на количество и характер порфиринов, выделяемых с калом.
Порфирины в жидкостях организма в нормальных условиях образуются и выделяются в чрезвычайно малых количествах. Отмечается резко выраженное несоответствие между количеством распавшегося за сутки гемоглобина и ничтожно малым выделением порфиринов.
А. М. Чарным предложена классификация порфиринурий и порфиринемий, позволяющая рассматривать их с точки зрения нарушения порфиринового обмена.
Порфиринемия и порфиринурия - это симптомы, встречающиеся при ряде заболеваний как известной, так и неизвестной этиологии и свидетельствующие о нарушении порфиринового обмена в организме. Такое нарушение порфиринового обмена может быть названо порфирией.
На основе этой классификации различают порфирии известной этиологии (интоксикация свинцом, ртутью, и др.) и порфирии, этиология которых неизвестна. Синдром, возникающий при глубоком нарушении метаболизма порфиринов, имеющий место при различных интоксикациях, будет носить название токсической порфирии. Расстройства порфиринового обмена при различных заболеваниях крови, легких, печени и др. могут быть названы функциональными порфириями.
Наконец, очень редкое заболевание с хроническим течением, длительным латентным периодом, которое протекает с кожными, брюшными и нервными симптомами, может быть отнесено к идиопатическим порфириям.
В литературе порфирия рассматривается как сложная патология, в основе которой лежит нарушение конституциональных и наследственных факторов. Этот термин применяется только с нозологической единицей sui generis, являющейся чрезвычайно редким заболеванием.
Порфиринурию принято считать симптомом при ряде заболеваний как известной, так и неизвестной этиологии. В связи с тем, что в основе патологии, при которой проявляются как симптомы порфиринемии, так и порфиринурия, лежит глубокое нарушение порфиринового обмена, такое подразделение надо считать необоснованным. Более рационально объединить все виды нарушения порфиринового обмена под общим названием порфирии, среди которых различаются токсические, функциональные и идиопатические.
Наиболее ярким примером токсической порфирии является отравление свинцом, при котором отмечается массивная порфиринурия с порфиринемией. Суточное выделение порфирина с мочой достигает 3,8 мг. К токсическим порфириям приводит также отравление мышьяком, ртутью, нитротолуолом, светильным газом, окислами азота, четыреххлористым углеродом. Механизм токсических порфирии пока не известен. Можно с уверенностью сказать, что предположение о связи порфириногенеза при этой патологии с процессом синтеза и катаболизма гемоглобина мало обосновано.
К токсическим порфириям могут быть отнесены также порфирии, возникающие после приема ряда лекарственных веществ. Известна порфиринурия после приема трионала, сульфонала, при сальварсанотерапии.
Все токсические порфирии характеризуются экскрецией С мочой и калом копропорфирина III. Происхождение больших количеств порфиринов в моче, кале и желчи при интоксикациях пока не известно, так как природа патологических порфиринурий и порфиринемии изучалась мало и недостаточно тщательно.
К функциональным порфириям относится нарушение метаболизма порфиринов при различных заболеваниях крови, печени, при авитаминозах, пневмониях, абсцессе легких, туберкулезе, лихорадочных состояниях.
К идиопатическим порфириям относится редкое, хронически прогрессирующее заболевание с периодическим обострением и большим полиморфизмом симптомов.
В клинике различают 4 группы идиоматических порфирии: врожденную (у грудных детей), кожную (у взрослых) с доминирующим симптомом светочувствительности, острую (с абдоминальным и нервным симптомами) и латентную, протекающую длительно, бессимптомно, при высокой экскреции порфиринов.
Место и механизм образования порфиринов при идиопатической порфирии остается невыясненным. Ряд исследований, поставленных в лаборатории патофизиологии ЦИУ, с изучением порфиринурий при сатурнизме, облучении ультрафиолетовыми лучами, при воздействии алкоголя, наркотических средств, голодания (Ю. К. Смирнов) позволяет утверждать, что порфиринурия и порфиринемия являются симптомами нарушения порфиринового обмена. Последний является самостоятельным видом обмена веществ и не находится в какой-либо генетической связи с синтезом гемоглобина. Данные изучения порфириногенеза и характер экскре-тируемых порфиринов, полученные методом меченых атомов, показали, что образование и распад гемоглобина, а также образование и экскреция порфириноз являются параллельно идущими процессами, генетически не связанными. На основе этих исследований самостоятельность порфиринового обмена не подлежит сомнению.
На основании данных, полученных Ю. К. Смирновым, при ряде патологических процессов, протекающих с порфиринурией, имеются серьезные нарушения в центральной нервной системе. Если учесть, что в белом веществу головного и спинного мозга различных животных содержится копропорфирин и что в этих областях нервной системы отсутствует или содержится в незначительном количестве цитохром С, то представляется весьма вероятным, что порфирины могут рассматриваться как окислительно-восстановительные системы, заменяющие цитохром С и цитохромоксидазу в тех участках нервной системы, где таковые отсутствуют (А. М. Чарный). В исследованиях, проведенных в той же лаборатории, показано, что порфирин, возможно, является хорошим акцептором и донатором водорода (Эльпинер, Л. А. Блюменфельд и С. Э. Красовицкая). Таким образом, можно полагать, что порфириновый обмен теснейшим образом связан с физико-химическими процессами, протекающими в нервной ткани. Порфиринемия и порфиринурия являются ранними симптомами нарушений, имеющих место в нервной системе, главным образом в ее проводящем отделе.
Популярные статьи сайта из раздела «Медицина и здоровье»
.
|
Порфирии - гетерогенная группа заболеваний, вызванная нарушениями синтеза гема вследствие дефицита одного или нескольких ферментов.
Классификации порфирий
Единой классификации порфирий нет. Порфирии делят по причинам на:
Наследственные . Возникают при дефекте гена фермента, участвующего в синтезе гема;
Приобретенные . Возникают при ингибирующем влиянии токсических соединений (гексохлорбензол, соли тяжелых металлов - свинец) на ферменты синтеза гема.
В зависимости от преимущественной локализации дефицита фермента (в печени или эритроцитах) порфирин делится на:
печеночные – наиболее распространенный тип порфирина к нему относится острая перемежающаяся порфирия (ОПП), поздняя кожная порфирия, наследственная копропорфирия, мозаичная порфирия;
эритропоэтические – врожденная эритропоэтическая порфирия (болезнь Гюнтера), эритропоэтическая протопорфирия.
В зависимости от клинической картины, порфирии делят на:
хронические.
Негативные последствия порфирий связаны с дефицитом гема и накоплением в тканях и крови промежуточных продуктов синтеза гема – порфириногенов и продуктов их окисления. При эритропоэтических порфириях порфирины накапливаются в нормобластах и эритроцитах, при печёночных - в гепатоцитах.
Для каждого вида порфирии существует определенный уровень ферментативного дефекта, в результате накапливаются продукты, синтезирующиеся выше этого уровня. Эти продукты являются основными диагностическими маркерами заболевания.
Порфириногены ядовиты, при тяжёлых формах порфирий они вызывают нейропсихические расстройства, нарушения функций РЭС и повреждения кожи.
Нейропсихические расстройства при порфириях связаны с тем, что аминолевулинат и порфириногены являются нейротоксинами.
В коже на солнце порфириногены легко превращаются в порфирины. Кислород при взаимодействии с порфиринами переходит в синглетное состояние. Синглетный кислород стимулирует ПОЛ клеточных мембран и разрушение клеток, поэтому порфирии часто сопровождаются фотосенсибилизацией и изъязвлением открытых участков кожи.
Порфириногены не окрашены и не флуоресцируют, а порфирины проявляют интенсивную красную флуоресценцию в ультрафиолетовых лучах. Избыток порфиринов который выводиться с мочой, придает ей темный цвет («порфирин» в переводе с греч. означает пурпурный).
Иногда при лёгких формах наследственных порфирии заболевание может протекать бессимптомно, но приём лекарств, являющихся индукторами синтеза аминолевулинатсинтазы, может вызвать обострение болезни. В некоторых случаях симптомы болезни не проявляются до периода полового созревания, когда повышение образования β-стероидов вызывает индукцию синтеза аминолевулинатсинтазы. Порфирии наблюдают и при отравлениях солями свинца, так как свинец ингибирует аминолевулинатдегидратазу и феррохелатазу. Некоторые галогенсодержащие гербициды и инсектициды являются индукторами синтеза аминолевулинатсинтазы, поэтому попадание их в организм сопровождается симптомами порфирии.
Виды порфирий
Острая перемежающая порфирия (ОПП) – причина – дефект гена, кодирующего ПБГ – дезаминазу. Наследуется по аутосомно-доминатному типу. Происходит накопление ранних предшественников синтеза гема: 5- АЛК (5-ALA) и порфобилиногена (ПБГ).
Бесцветный ПБГ на свету превращается в порфибилин и порфирин, они предают моче темный цвет. АЛК оказывает нейротоксическое действие, приводя к вялому параличу конечностей и парезу дыхательной мускулатуры. Последнее вызывает острую дыхательную недостаточность. Заболевание проявляется в среднем возрасте, провоцируется приемом анальгетиков, сульфаниломидных препаратов, так как они увеличивают синтез АЛК – синтазы.
Клинической симптоматикой являются острые боли в животе, рвота, запор, сердечно-сосудистые нарушения, нервно-психические расстройства. Не наблюдается повышенной чувствительности к свету, так как метаболическое нарушение проходит на стадии, предшествующей образованию уропорфириногена.
Для лечения применяют препарат нормосанг – аргинат гема. Действие основано на том, что гем, по механизму отрицательной обратной связи блокирует трансляцию АЛК – синтазы, а, следовательно, падает синтез АЛК и ПБГ, чем и достигается купирование симптоматики.
Врожденная эритропоэтическая порфирия -это еще более редкое врожденное заболевание, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу. Молекулярная природа этой болезни точно неизвестна; установлено, однако, что для нее характерен определенный дисбаланс относительных активностей уропорфириноген-Ш-косинтазы и уропорфириноген-1-синтазы. Образование уропорфириногена Iв количественном отношении значительно превосходит синтез уропорфириногенаIII-нормального изомера на пути синтеза гема. Хотя генетическое нарушение распространяется на все клетки, проявляется оно по неизвестной причине преимущественно в эритропоэтической ткани. Пациенты с врожденной эритропоэтической порфирией экскретируют большие количества изомеров типа I уропорфириногена и копропорфириногена; в моче оба этих соединения самопроизвольно окисляются в уропорфирин Iи копропорфиринI-красные флуоресцирующие пигменты. Сообщалось о случае, когда наблюдалось небольшое повышение концентрации уропорфиринаIII, но отношение изомеров типа Iи IIIсоставляло примерно 100:1.Циркулирующие эритроциты содержат большое количество уропорфирина 1,однако, наивысшая концентрация этого порфирина отмечена в клетках костного мозга (но не в гепатоцитах).
Отмечается светочувствительность кожи, обусловленная характером спектра поглощения порфириновых соединений, которые образуются в больших количествах. У пациентов отмечаются трещины на коже, часто наблюдаются гемолитические явления.
Наследственная копропорфирия -аутосомно-доминантное нарушение, обусловленное дефицитомкопропорфнрнногеноксидазы -митохондриального фермента, ответственного за превращение копропорфириногена IIIв протопорфириноген IX.Копропорфириноген IIIв больших количествах удаляется из организма в составе фекалий, а также вследствие его растворимости в воде экскретируется в большом количестве с мочой. Как и уропорфириноген, копропорфириноген на свету и воздухе быстро окисляется, превращаясь в красный пигмент копропорфирин.
Ограниченная при этом заболевании способность к синтезу гема (особенно в стрессовых условиях) приводит к дерепрессии АЛК-сиитазы. В результате наблюдается избыточное образование АЛК и порфобилиногена, а также других интермедиатов на пути синтеза тема, образующихся на стадиях, предшествующих наследственно заблокированному этапу. Соответственно у пациентов с наследственной копропорфирией обнаруживаются все признаки и симптомы, связанные с избытком АЛК и порфобилиногена, которые характерны для перемежающейся острой порфирии, но помимо этого у них имеется повышенная светочувствительность, обусловленная присутствием избыточных количеств копропорфириногенов и уропорфириногенов. При этом заболевании введение гематина также может вызвать по крайней мере частичную репрессию АЛК-синтазы и смягчение симптомов, обусловленных перепроизводством интермедиатов биосинтеза гема.
Мозаичная порфирия , или наследственная фоторопорфирия, является аутосомно-доминантным нарушением, при котором происходит частичное блокирование ферментативного превращения протопорфириногена в гем. В норме это превращение осуществляется двумя ферментами, протопорфириногеноксидазой и феррохелатазой, локализованными в митохондриях. Судя по данным, полученным на культуре фибробластов кожи, у больных мозаичной порфирией содержание протопорфириногеноксидазы составляет лишь половину нормального количества. У пациентов с мозаичной порфирией наблюдается относительная недостаточность содержания гема в стрессовых условиях, а также дерепрессированное состояние печеночной АЛК-синтазы. Как отмечалось выше, повышенная активность АЛК-синтазы ведет к перепроизводству всех интермедиатов синтеза гема на участках перед заблокированной стадией. Таким образом, пациенты с мозаичной порфирией экскретируют с мочой избыточные количества АЛК, порфобилиногена, уропорфирина и копропорфирина, а с фекалиями выделяют уропорфирин, копропорфирин и протопорфирин. Моча больных пигментирована и флуоресцирует, а кожа чувствительна к свету так же, как и у больных поздней кожной порфирией (см. ниже).
Поздняя кожная порфирия , вероятно, является наиболее распространенной формой порфирии. Обычно она связана с теми или иными поражениями печени, особенно при избыточном потреблении алкоголя или перегрузке ионами железа. Природа метаболического нарушения точно не установлена, но вероятной причиной является частичная недостаточность уропорфириноген-декарбоксилазы. Нарушение, по-видимому, передается как аутосомно-доминантный признак, но генетическая пенетрантность различна и в большинстве случаев зависит от наличия нарушений функций печени. В соответствии с предсказаниями моча содержит повышенные количества уропорфиринов типа Iи III;в то же время экскреция с мочой АЛК и порфобилиногена наблюдается сравнительно редко. Иногда моча содержит весьма значительное количество порфиринов, придающих ей розоватый оттенок; при подкислении она чаще всего дает в ультрафиолетовой области розовую флуоресценцию.
Печень содержит большие количества порфиринов и поэтому сильно флуоресцирует, тогда как у эритроцитов и клеток костного мозга флуоресценция отсутствует. Главным клиническим проявлением при поздней кожной порфирии является повышенная светочувствительность кожи. У больных не наблюдается ни повышенной активности АЛК-синтазы, ни соответственно избыточного содержания в моче порфобилиногена и АЛК; это коррелирует с отсутствием острых приступов, характерных для перемежающейся острой порфирии.
Протопорфирия , или эритропоэтическая протопорфирия, по-видимому, обусловлена доминантно наследуемой недостаточной активностью феррохелатазы в митохондриях всех тканей; клинически эта болезнь проявляется как острая крапивница, вызываемая воздействием солнечных лучей. Эритроциты, плазма и фекалии содержат повышенные количества протопорфирина IX,а ретикулоциты (незрелые эритроциты) и кожа (при исследовании с помощью биопсии) часто флуоресцируют красным светом. Печень, вероятно, тоже вносит вклад в повышение образования протопорфирина IX,однако экскреции с мочой порфиринов и их предшественников не наблюдается.
Синтез гемоглобина
Синтезированный в митохондриях гем индуцируется синтез цепей глобина на полирибосомах. Гены цепей глобина расположены в 11 и 16 хромосоме.
Цепи глобина формируют глобулы и соединяются с гемом. 4 глобулы нековалентно соединяются в гемоглобин.
Гемоглобин начинает синтезироваться на стадии базофильного эритробласта, а заканчивается у ретикулоцитов. В ретикулоцитах также идет синтез пуринов, пиримидинов, фосфатидов, липида. Чувствительным биохимическим индикатором для отличия ретикулоцитов от зрелых клеток является утрата последними глутаминазы. Глутамин в ретикулоцитах - источник углерода для синтеза порфирина и азота для синтеза пурина.
Строение гемоглобина
Гемоглобин - тетрамерный хромопротеин, имеет массу 64500Да, состоит из 4 гемов и 4 глобинов. Глобины представлены полипептидными цепями различных типов,,,и т.д.-цепь содержит 141 АК, а- цепь – 146 АК. Отдельные участки полипептидных цепей образуют правозакрученные-спирали, особое расположение в пространстве которых формирует глобулы. Глобула -субъединицы содержит 8-спиралей, а-субъединицы –7. Гем располагается в щелях между Е иFспиралями глобина, прикрепляясь через гистидинF 8 к спиралиFс помощью 5 координационной связи железа. Гидрофобные остатки аминокислот окружающие гем, препятствуют окислению железа водой. 4 глобулы с участием гидрофобных, ионных и водородных связей формируют шарообразный тетрамер гемоглобина. Максимально прочные связи, в основном за счет гидрофобных связей, образуются между- и-глобулами. В результате образуются 2 димера 1 1 и 2 2 . Димеры соединяются между собой в основном полярными (ионными и водородными) связями, поэтому взаимодействие димеров зависит от рН. Димеры легко перемещаются друг относительно друга. В центре тетрамера глобулы прилегают друг к другу неплотно, образуя полость.
Функции гемоглобина
Обеспечивают перенос кислорода от легких к тканям. В сутки около 600 литров;
Участвует в переносе углекислого газа и протонов от тканей к легким;
Регулирует КОС крови.
1. Функции клеток крови. Функции эритроцитов. Свойства эритроцитов. Цикл Эмбдена-Мейергофа. Строение эритроцитов.
2. Гемоглобин. Типы (виды) гемоглобина. Синтез гемоглобина. Функция гемоглобина. Строение гемоглобина.
3. Старение эритроцитов. Разрушение эритроцитов. Длительность жизни эритроцита. Эхиноцит. Эхиноциты.
4. Железо. Железо в норме. Роль ионов железа в эритропоэзе. Трансферрин. Потребность организма в железе. Дефицит железа. ОЖСС.
5. Эритропоэз. Эритробластические островки. Анемия. Эритроцитоз.
6. Регуляция эритропоэза. Эритропоэтин. Половые гормоны и эритропоэз.
7. Лейкоциты. Лейкоцитоз. Лейкопения. Гранулоциты. Лейкоцитарная формула.
8. Функции нейтрофильных гранулоцитов (лейкоцитов). Дефенсины. Кателицидины. Белки острой фазы. Хемотаксические факторы.
9. Бактерицидный эффект нейтрофилов. Гранулопоэз. Нейтрофильный гранулопоэз. Гранулоцитоз. Нейтропения.
10. Функции базофилов. Функции базофильных гранулоцитов. Нормальное количество. Гистамин. Гепарин.
Гемоглобин. Типы (виды) гемоглобина. Синтез гемоглобина. Функция гемоглобина. Строение гемоглобина.
Гемоглобин - это гемопротеин, с молекулярной массой около 60 тыс., окрашивающий эритроцит в красный цвет после связывания молекулы O2 с ионом железа (Fe++). У мужчин в 1 л крови содержится 157 (140-175) г гемоглобина , у женщин - 138 (123-153) г. Молекула гемоглобина состоит из четырех субъединиц гема, связанных с белковой частью молекулы - глобином , сформированной из полипептидных цепей.
Синтез гема протекает в митохондриях эритробластов. Синтез цепей глобина осуществляется на полирибосомах и контролируется генами 11-й и 16-й хромосом. Схема синтеза гемоглобина у человека представлена на рис. 7.2.
Гемоглобин , содержащий две а- и две В-цепи, называется А-тип (от adult - взрослый). 1 г гемоглобина А-типа связывает 1,34 мл O2. В первые три месяца жизни плода человека в крови содержатся эмбриональные гемоглобины типа Gower I (4 эпсилон цепи) и Gower II (2а и 25 цепи). Затем формируется гемоглобин F (от faetus - плод). Его глобин представлен двумя цепями а и двумя В. Гемоглобин F обладает на 20-30 % большим сродством к O2, чем гемоглобин А , что способствует лучшему снабжению плода кислородом. При рождении ребенка до 50-80 % гемоглобина у него представлены гемоглобином F и 15-40 % - типом А, а к 3 годам уровень гемоглобина F снижается до 2 %.
Соединение гемоглобина с молекулой 02 называется оксигемоглобином. Сродство гемоглобина к кислороду и диссоциация оксигемоглобина (отсоединения молекул кислорода от оксигемоглобина) зависят от напряжения кислорода (Р02), углекислого газа (РС02) в крови, рН крови, ее температуры и концентрации 2,3-ДФГ в эритроцитах. Так, сродство повышают увеличение Р02 или снижение РС02 в крови, нарушение образования 2,3-ДФГ в эритроцитах. Напротив, повышение концентрации 2,3-ДФГ, снижение Р02 крови, сдвиг рН в кислую сторону, повышение РС02 и температуры крови - уменьшают сродство гемоглобина к кислороду, тем самым облегчая ее отдачу тканям. 2,3-ДФГ связывается с р-цепями гемоглобина , облегчая отсоединение 02 от молекулы гемоглобина.
Увеличение концентрации 2,3-ДФГ наблюдается у людей, тренированных к длительной физической работе, адаптированных к длительному пребыванию в горах. Оксигемоглобин , отдавший кислород, называется восстановленным, или дезоксигемоглобином . В состоянии физиологического покоя у человека гемоглобин в артериальной крови на 97 % насыщен кислородом, в венозной - на 70 %. Чем выраженней потребление кислорода тканями, тем ниже насыщение венозной крови кислородом. Например, при интенсивной физической работе потребление кислорода мышечной тканью увеличивается в несколько десятков раз и насыщение кислородом оттекающей от мышц венозной крови снижается до 15 %. Содержание гемоглобина в отдельном эритроците составляет 27,5-33,2 пикограмма. Снижение этой величины свидетельствует о гипохромном (т. е. пониженном), увеличение - о гиперхромном (т. е. повышенном) содержании гемоглобина в эритроцитах. Этот показатель имеет диагностическое значение. Например, гиперхромия эритроцитов характерна для В|2-дефицитной анемии, гипохромия - для железодефицитной анемии.
Тема 3 (вопрос 4 и 5).
Гем состоит из иона двухвалентного железа и порфирина. В основе структуры порфиринов находится порфин. Порфин представляет собой четыре пиррольных кольца, связанных между собой метеновыми мостиками. С наибольшей скоростью гем синтезируется в костном мозге (для синтеза гемоглобина ретикулоцитами) и в печени (для образования цитохрома Р-450).
Синтез гема происходит в несколько стадий:
1. На первой стадии в митохондриях сукцинил-КоА взаимодействует с глицином с образованием δ-аминолевулиновой кислоты. Эту реакцию катализирует специфический пиридоксальзависимый фермент δ-аминолевулинатсинтаза. Фермент активируется стероидами и ингибируется по типу обратной связи конечным продуктом - гемом. Продукт реакции из матрикса митохондрий переходит в цитозоль.
2. На второй стадии, в цитозоле, происходит конденсация 2-х молекул
δ-аминолевулиновой кислоты с образованием порфобилиногена. Фермент - порфобилиногенсинтаза - ингибируется конечным продуктом.
3. Из 4-х молекул порфобилиногена синтезируется протопорфирин IX, являющийся предшественником гема.
4. Протопорфирин IX присоединяет молекулу Fe при участии феррохелатазы (гемсинтаза) и образуется гем. Источником железа в этой реакции является белок ферритин, который депонирует железо.
Механизм регуляции синтеза тема в неэритроидных клетках имеет определенные отличия. Так, в клетках печени, где синтез гема происходит на высоком уровне, гем является отрицательным регулятором синтеза δ-аминолевулинатсинтазы по механизму репрессии-депрессии в процессе транскрипции. Главный регуляторный эффект гема состоит в том, что синтез фермента значительно ускоряется в отсутствии гема и замедляется в его присутствии.
Синтез белковой части гемоглобина происходит на рибосомах . Цепи α и β глобина синтезируются на полисомах, образованных, как правило, пятью рибосомами. Цепь α освобождается первой, присоединяется к β-цепи, еще связанной с рибосомой и отделяет ее, образуя димер αβ. Два димера соединяются в молекулу гемоглобина α 2 β 2 .
Соединение гема с глобином может происходить или в процессе синтеза полипептидных цепей, или после окончания синтеза глобина. Синтез полипептидных цепей происходит только в присутствии гема. При низкой концентрации гема синтез глобина замедляется. Отсюда следует, что синтез гема и глобина происходит координировано и ни один из этих компонентов не образуется в избыточном или недостаточном количестве.
Катаболизм гемоглобина
Эритроциты имеют короткое время жизни (примерно 120 дней). При физиологических условиях в организме взрослого человека разрушается около 1 - 2×10 11 эритроцитов в сутки. Их катаболизм происходит, главным образом, в ретикулоэндотелиальных клетках селезёнки (РЭС), лимфатических узлов, костного мозга и печени. При распаде гемоглобина образуется билирубин. Билирубин является основным желчным пигментом у человека. При распаде 1 г гемоглобина образуется 35 мг билирубина, а в сутки у взрослого человека – примерно 250-350 мг. Дальнейший метаболизм билирубина происходит в печени.
Билирубин, образованный в клетках РЭС селезёнки и костного мозга, называется свободным (неконьюгированным) или непрямым , поскольку вследствие плохой растворимости в воде он легко адсорбируется на белках плазмы крови (альбуминах) и для его определения в крови необходимо предварительное осаждение белков спиртом. После этого билирубин определяют реакцией с диазореактивом Эрлиха. Свободный (непрямой) билирубин не проходит через почечный барьер и в мочу не попадает.
Каждая молекула альбумина связывает 2 (или 3) молекулы билирубина. При низком содержании альбумина в крови, а также при вытеснении билирубина из центров связывания на поверхности альбумина высокими концентрациями жирных кислот, лекарственных веществ (например, сульфаниламиды) увеличивается количество билирубина, не связанного с альбуминами. Он может проникать в клетки мозга и повреждать их.
Комплекс альбумин-билирубин с током крови попадает в печень, где происходит его превращение в прямой
билирубин путем коньюгации с глюкуроновой кислотой. Реакцию катализирует УДФ-глюкуронилтрансфераза
. Образующийся билирубиндиглюкуронид получил название прямого
(коньюгированного
) билирубина или связанного
. Он растворим в воде и дает прямую реакцию с диазореактивом Эрлиха.
Прямой билирубин – это нормальный компонент желчи, попадающий в кровь в незначительном количестве. Он может проходить через почечный барьер, но в крови в норме его мало, поэтому в моче обычными лабораторными методами он не определяется.
Вместе с желчью прямой билирубин выводится в тонкий кишечник. В кишечнике билирубинглюкурониды гидролизуются специфическими бактериальными ферментами β-глюкуронидазами. Освободившийся билирубин под действием кишечной микрофлоры восстанавливается с образованием сначала мезобилирубина
, а затем мезобилиногена
(уробилиногена
). Небольшая часть уробилиногенов, всасываясь в тонком кишечнике и верхнем отделе толстого, через систему воротной вены попадает в печень, где практически полностью разрушается до дипиррольных соединений. Уробилиноген при этом в общий кровоток не поступает и в моче не определяется.
Основная часть уробилиногена поступает в толстый кишечник, где под влиянием микрофлоры подвергается дальнейшему восстановлению с образованием стеркобилиногена . Образовавшийся стеркобилиноген почти полностью выделяется с калом. На воздухе он окисляется и превращается в стеркобилин , являющийся одним из пигментов кала. Небольшая часть стеркобилиногена попадает путем всасывания через слизистую толстого кишечника в систему нижней полой вены (через геморроидальные вены), доставляется в почки и выводится с мочой (4 мг/сутки).
Почти на 85 % биосинтез гема происходит в костном мозге и лишь небольшая часть - в печени. В синтезе гема участвуют митохондрии и цитоплазма. Гем и глобин синтезируются по отдельности. Затем соединяются, и образуется третичная и четвертичная структура гемоглобина.
Синтез гема
Синтез тетрагидропиррольных колец начинается в митохондриях (рис. 11,12). Из сукцинил-КоА конденсацией с глицином получается продукт, декарбоксилирование которого приводит к 5_аминолевулинату (ALA). Отвечающая за эту стадию 5_аминолевулинат-синтаза (ALA_синтаза) является ключевым ферментом всего пути. Коферментом дельта-аминолевулинатсинтазы является пиридоксаль-фосфат (производное витамина В 6). Фермент ингибируется по принципу отрицательной обратной связи избытком гема.
После синтеза 5_аминолевулинат переходит из митохондрий в цитоплазму, где две молекулы конденсируются в порфобилиноген (рис. 12,13), который уже содержит пиррольное кольцо . Порфобилиногенсинтаза ингибируется ионами свинца. Поэтому при острых отравлениях свинцом в крови и моче обнаруживают повышенные концентрации 5_аминолевулината.
Порфобилиногенсинтаза тоже угнетается избытком гема.
На последующих стадиях образуется характерная для порфирина тетрапиррольная структура. Связывание четырех молекул порфобилиногена с отщеплением NH 2 -групп и образованием уропорфириногена III катализируется гидроксиметилбилан-синтазой . Для образования этого промежуточного продукта необходим второй фермент, уропорфириноген III_синтаза . Отсутствие этого фермента приводит к образованию «неправильного» изомера - уропорфириногена I.
Тетрапиррольная структура уропорфиринoгена III все еще существенно отличается от гема. Так, отсутствует центральный атом железа, а кольцо содержит только 8 вместо 11 двойных связей. Кроме того, кольца несут только заряженные боковые цепи R (4 ацетатных и 4 пропионатных остатков). Так как группы гема в белках функционируют в неполярном окружении, необходимо, чтобы полярные боковые цепи превратились в менее полярные. Вначале четыре ацетатных остатка (R 1) декарбоксилируются с образованием метильных групп (5). Образующийся копропорфириноген III снова возвращается в митохондрии. Дальнейшие стадии катализируются ферментами, которые локализованы на/или внутри митохондриальной мембраны. Прежде всего под действием оксидазы две пропионатные группы (R 2) превращаются в винильные (6). Модификация боковых цепей заканчивается образованием протопорфириногена IX.
На следующей стадии за счет окисления в молекуле создается сопряженная р-электронная система, которая придает гему характерную красную окраску. При этом расходуется 6 восстановительных эквивалентов (7). В заключение с помощью специального фермента, феррохелатазы , в молекулу включается атом двухвалентного железа (8). Образованный таким образом гем или Fe_протопорфирин IX включается, например, в гемоглобин и миоглобин, где он связан нековалентно, или в цитохром С, с которым связывается ковалентно.
Суммарно этот процесс представлен на рисунке.
Источник железа - белок ферритин. В комплексе с ферритином в организме хранится (депонируется) резерв железа.